Autores: Wellington S. Silva Júnior, Cynthia Melissa Valério, João Marcello de Araujo-Neto, Amélio F. Godoy-Matos
Editor-Chefe: Marcello Bertoluci
Última revisão em: 16/01/2024
DOI: 10.29327/5412848.2024-8 | Cite este Artigo

Introdução

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A doença hepática esteatótica metabólica (DHEM) é a doença mais comum do fígado, afetando 30% da população mundial.¹ Compreende um espectro de manifestações hepáticas associadas a distúrbios metabólicos e cardiovasculares, como obesidade e/ou distribuição desfavorável de gordura, resistência à insulina, hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes tipo 2 (DM2). A DHEM é reconhecida como a manifestação hepática da síndrome metabólica² e a sua fisiopatologia atual está representada na Figura 1.

Figura 1. Fisiopatologia da doença hepática esteatótica metabólica (DHEM).

Diabetes é um fator de risco importante para a DHEM.³ A prevalência global da DHEM em pessoas com diabetes tipo 2 aumentou em 23,2%, atingindo 68,81% de 2016-2021.⁴ Além disso, o DM2 parece acelerar a progressão da doença hepática.³

Curiosamente, um estudo prospectivo em adultos com diabetes tipo 1 (DM1) e DM2 submetidos à biópsia hepática demonstrou que as pessoas com DM1 apresentaram risco de desenvolver cirrose e hipertensão portal semelhante ao observado nos indivíduos com DM2 após ajuste para potenciais variáveis de confusão.⁵ A DHEM afeta cerca de ∼30–40% dos adultos com DM1,⁶ e está associada a um aumento de risco de doença renal crônica e retinopatia nessa população.⁷

Definições

A DHEM é caracterizada pelo aumento do conteúdo de gordura no fígado (ultrapassando 5% do parênquima hepático)^2,8 e pode ser classificada como esteatose (quando há apenas excesso de gordura no fígado, com mínima inflamação) ou esteato-hepatite (quando há inflamação lobular e balonização de hepatócitos, com ou sem fibrose).⁹

Pessoas com esteato-hepatite podem evoluir com diferentes graus de fibrose, progredir para cirrose (5%) e apresentar complicações como hipertensão portal ou carcinoma hepatocelular. Entre os que desenvolvem cirrose, o risco de hepatocarcinoma é estimado entre 5% e 30%, a depender de fatores demográficos e clínicos, como etiologia e estágio da doença hepática.¹⁰

Médicos que tratam de pessoas com DHEM devem estar atentos à forte associação dessa condição com as doenças cardiometabólicas, incluindo a doença cardiovascular aterosclerótica.¹¹ A associação entre DHEM e doença cardiovascular está bem estabelecida, constituindo a principal causa de morbimortalidade na população com DHEM. Em uma metanálise de 16 estudos observacionais¹², com 34.043 indivíduos nos quais a DHEM foi diagnosticada por biópsia hepática e métodos de imagem, demonstrou-se a associação da DHEM com aumento de risco de 36% para eventos cardiovasculares fatais e não fatais (razão de chances ou odds ratio [OR] 1,64; intervalo de confiança [IC] 95% 1,26-2,13). O maior risco de eventos cardiovasculares foi diretamente associado à gravidade da DHEM (OR 2,58; IC 95% 1,78-3,75) e permaneceu significativo após ajustes para outros fatores de risco. Considerando a fisiopatologia comum, os potenciais fatores etiológicos e alta taxa de eventos cardiovasculares nas pessoas com DHEM, um manejo abrangente do risco cardiometabólico se faz necessário nessa população, preferencialmente sob uma abordagem multidisciplinar.¹¹

Nova nomenclatura e classificação

Os termos “doença gordurosa não alcoólica do fígado” (non-alcoholic fatty liver disease [NAFLD]) e “esteato-hepatite não alcoólica” (non-alcoholic steatohepatitis [NASH]) surgiram na década de 80, com a finalidade de descrever a histologia hepática de uma série de pacientes com esteato-hepatite avançada não associada ao consumo de álcool. A partir de então, esses acrônimos foram extrapolados para descrever o espectro da própria doença, o que acabou despertando algumas críticas.¹³ Primeiro, porque informavam mais sobre o que essa condição clínica não era (alcoólica) do que sobre a sua verdadeira natureza (metabólica). Segundo, porque muitos pacientes com esteatose predominantemente metabólica também ingeriam álcool, muitas vezes de forma errática.

Em um avanço no sentido de reconhecer a verdadeira etiopatogenia da esteatose hepática, um consenso internacional de experts⁸ propôs um novo sistema de classificação para essa doença. Além disso, o consenso sugeriu que o termo NAFLD fosse substituído por “doença gordurosa do fígado associada à disfunção metabólica” (metabolic [dysfunction]-associated fatty liver disease [MAFLD]). Seguindo esta linha, em 2021, a Sociedade Brasileira de Diabetes pioneiramente utilizou o termo “doença hepática gordurosa metabólica” (DHGM) para descrever essa entidade em sua diretriz¹⁴, reconhecendo que, mais do que “associada a disfunções metabólicas”, a doença esteatótica do fígado é per se metabólica. Para isso, adotou os mesmos critérios previamente definidos para a MAFLD.

Embora essa mudança na nomenclatura tenha sido bem aceita pela comunidade médica no Brasil, o termo “gorduroso” ainda era percebido de forma pejorativa internacionalmente, em decorrência de possíveis implicações estigmatizantes na percepção dos pacientes e da sociedade em geral sobre essa condição. Além disso, esta mudança ainda não possibilitava uma classificação adequada dos pacientes, comprometendo o caminho para uma medicina personalizada e para melhores ensaios clínicos. Assim, em 2023, um novo consenso proposto por diversas sociedades internacionais foi publicado¹⁵, estabelecendo uma nova classificação e nomenclatura para a doença hepática esteatótica, conforme o esquema apresentado nas Figuras 2 e 3.

Figura 2. Subclassificação da doença hepática esteatótica (DHE).

Figura 3. Critérios diagnósticos da DHEM.

Em resumo, o termo “doença hepática esteatótica” (DHE) passou a caracterizar as mais variadas etiologias da gordura no fígado, e o termo “esteato-hepatite” foi mantido. A presença da DHE associada a pelo menos um de cinco fatores de risco cardiometabólicos passou a ser denominada “doença hepática esteatótica metabólica” (DHEM, uma versão simplificada em português para “metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease” [MASLD]), e o subgrupo desses pacientes que consomem quantidades significativas de álcool foi denominado “DHEM-DHA”. Essa subcategoria permite estabelecer uma distinção entre os indivíduos com a DHEM pura e a “DHA” (doença hepática alcoólica) pura. O acrônimo “EHM” caracteriza a DHEM acompanhada de esteato-hepatite, e a “DHE criptogênica” define a DHE em pessoas sem fatores de risco cardiometabólicos e sem uma etiologia conhecida para a doença hepática.¹⁵

A nova nomenclatura oferece uma oportunidade para reunir os especialistas e a comunidade científica, desencadeando novas pesquisas para compreender melhor a epidemiologia, a história natural, o diagnóstico, os biomarcadores e as estratégias de manejo em todo o espectro da DHE.¹⁶ Destaca-se que a mudança de NAFLD ou MAFLD para DHEM leva a taxas de incidência da respectiva doença hepática esteatótica bastante semelhantes. No amplo estudo epidemiológico ELSA-Brasil, que incluiu dados de 10.651 indivíduos, a prevalência geral de NAFLD, MAFLD e DHEM foi de 34,7% (IC 95% 33,8-35,6; n = 3.697), 34,9% (IC 95% 34,0-35,8; n = 3.718) e 33,4% (IC 95% 32,6-34,4; n = 3.569), respectivamente.¹⁷

Unindo-se à comunidade internacional nos esforços de estabelecer critérios diagnósticos e nomenclatura cientificamente mais adequados e menos estigmatizantes, e difundi-los globalmente, a SBD também passa a adotar as novas denominações para o espectro da doença esteatótica do fígado nesta diretriz em português e na sua versão em inglês¹⁸. Doravante, as novas designações serão utilizadas para se referir a todos os estudos, inclusive aqueles que utilizavam as classificações e nomenclaturas anteriores.

Rastreio e manejo

A estratégia para rastreio e manejo da DHEM em pessoas com pré-diabetes ou DM2 está detalhada na Figura 4 e no Quadro 1, e é abordada nas recomendações a seguir. Há ampla heterogeneidade nos desfechos hepáticos e em suas formas de aferição entre os estudos que avaliam intervenções para melhorar a DHEM, incluindo parâmetros histológicos (esteatose, esteato-hepatite e fibrose), exames de imagem/não invasivos, testes bioquímicos e variáveis clínicas. Ao discutir as evidências que apoiam cada uma das recomendações seguintes, o painel buscou priorizar estudos com desfechos baseados na histologia hepática, sempre que disponíveis, tais como resolução da esteato-hepatite sem piora da fibrose, melhora de pelo menos um estágio da fibrose e resolução da esteato-hepatite com melhora de fibrose.

Figura 4. Rastreio e manejo da DHEM em pessoas com pré-diabetes ou diabetes tipo 2.

Quadro 1. Testes laboratoriais para o diagnóstico diferencial da DHEM.

Abreviações: Anti-HBc: anticorpo contra o “core” (núcleo) do vírus da hepatite B; Anti-HBs: anticorpo contra o antígeno de superfície da hepatite B; Anti-HCV: anticorpo anti-hepatite C; Anti-LKM1: anticorpo contra a fração microssomal-1 do fígado e rim; FAN: fator antinuclear; HBsAg: antígeno de superfície da hepatite B; IgA: imunoglobulina A; IgG: imunoglobulina G.

Recomendações

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R1. O rastreio para avaliação do risco de fibrose avançada associada à DHEM, inicialmente com escores laboratoriais clínicos como o Fibrosis-4 (FIB-4), É RECOMENDADO em todos os adultos com pré-diabetes ou diabetes tipo 2.

Classe I

Nível B

• O rastreio para avaliação do risco de fibrose avançada é recomendado em todos os adultos com pré-diabetes ou DM2, uma vez que a DHEM é altamente prevalente nessa população. Uma metanálise envolvendo 80 estudos, com dados de 49.419 indivíduos, evidenciou uma taxa de incidência de DHEM de 55,5% nas pessoas com DM2.³ De acordo com uma atualização recente desses dados, a incidência global da DHEM em pessoas com DM2 aumentou em 23,2% (p = 0,08), alcançando 68,81% de 2016-2021.⁴ As incidências combinadas de EHM e fibrose avançada (F3/F4) foram 66,44% e 15,49%, respectivamente.⁴

• Outra diretriz também recomenda o rastreio de fibrose avançada em populações de alto risco, que incluem pessoas com pré-diabetes ou DM2, uma vez que ambas as condições são fatores de risco importantes para mau prognóstico em pacientes com DHEM.¹⁹

• Escores clínico-laboratoriais, que incluem o FIB-4, o escore body mass index, aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase ratio, diabetes (BARD), o aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index (APRI) e o NAFLD fibrosis score (NFS) são úteis para a estratificação de risco de fibrose avançada (F3/F4).^20,21 Dentre esses, o escore FIB-4 apresenta a melhor acurácia.²¹ Ele encontra-se disponível através do link: <https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4>.

• O FIB-4 é calculado a partir de dados clínicos e laboratoriais, que incluem idade, níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotrasferase (AST) e contagem de plaquetas.²⁰ Com o ponto de corte de 1,3, o escore FIB-4 apresentou sensibilidade de 84,4% e especificidade de 68,5% para detecção de fibrose avançada.²¹ Porém, se o FIB-4 for < 1,3, descarta-se o risco de fibrose avançada, com um valor preditivo negativo (a probabilidade de que uma pessoa com um resultado de teste negativo esteja realmente livre de doença) de aproximadamente 91%.²¹ Pacientes classificados como de risco indeterminado ou alto de fibrose avançada devem ser acompanhados com outros métodos, conforme discutido a seguir.

R2. Em pessoas com pré-diabetes ou diabetes tipo 2 e FIB-4 ≥ 1,3 (sugerindo risco indeterminado ou alto de fibrose avançada), É RECOMENDADO a investigação adicional com elastografia transitória.

Classe I

Nível B

• A quantificação de fibrose e de esteatose pode ser realizada por elastografia hepática.²² A elastografia pode discriminar os seguintes estágios de fibrose: ausente ou leve (F0/F1), moderada (F2), avançada (F3) e cirrose (F4). Dentre as elastografias ultrassônicas, a elastografia hepática transitória (FibroScan^®) constitui a tecnologia não invasiva mais validada atualmente.²²

• Combinações sequenciais de marcadores com um ponto de corte mais baixo para descartar fibrose avançada e um ponto de corte mais alto para descartar cirrose podem reduzir a taxa de falsos negativos para fibrose avançada. De acordo com uma metanálise de dados individuais de pacientes de 37 estudos (n = 5.735; 33% com DM2), a combinação sequencial de FIB-4 (pontos de corte: < 1,3 e ≥ 2,67) e da aferição da rigidez hepática por elastografia transitória (pontos de corte: < 8,0 kPa e ≥ 10,0 kPa) tiveram sensibilidade e especificidade de 66% e 86%, respectivamente. Esta estratégia resultou numa taxa de falsos negativos de 9% para fibrose avançada.²³ Pontos de corte superiores para determinar cirrose (por exemplo, 12,0 kPa) poderiam levar a uma diminuição adicional na necessidade de biópsias hepáticas.

• A elastoressonância magnética apresenta boa acurácia para quantificar gordura hepática e avaliar fibrose. No entanto, o alto custo e a baixa disponibilidade são limitações deste método.²⁴

• Na escolha da modalidade de avaliação diagnóstica, deve-se considerar a disponibilidade local de cada método. Métodos não invasivos para pesquisa de EHM ainda não estão disponíveis.

Nota importante 1: Biópsia hepática

• A biópsia hepática é o método padrão-ouro para avaliação da esteatose, identificação de EHM e quantificação de fibrose. Por ser um método invasivo, com limitações relacionadas ao custo, reprodutibilidade e risco de complicações, deve ser considerada somente em pacientes cuja avaliação por métodos não invasivos foi duvidosa, especialmente quando houver dúvidas sobre a etiologia da doença hepática.²⁵

R3. Modificação do estilo de vida com foco na redução do peso corporal ≥ 5% É RECOMENDADA como primeira escolha para o tratamento da DHEM em pessoas com pré-diabetes ou diabetes tipo 2.

Classe I

Nível B

• A perda de peso é a medida mais eficaz na melhora histológica da DHEM. Embora reduções em torno de 3% do peso corporal já resultem em melhora da DHEM, perdas a partir de 5% são necessárias para reduzir a inflamação e estabilizar a fibrose.^26,27

• Há uma relação de dose-resposta entre e a perda de peso e a magnitude da melhora histológica. Reduções de peso ≥ 7%, quando sustentadas, podem resolver a DHEM em até 65% a 90% dos pacientes.²⁰

• Vilar-Gomez et al²⁸ avaliaram a histologia hepática de 293 indivíduos com DHEM tratada com modificação do estilo de vida (MEV). Perdas de mais de 10% do peso corporal promoveram redução do nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) de 100%, resolução da DHEM de 90% e regressão de fibrose de 45%. Vale destacar que 66% desses indivíduos apresentavam alteração no metabolismo da glicose e que 33% tinham o diagnóstico de DM2.²⁸

• No estudo Look AHEAD, incluindo pessoas com DM2, a redução média de 8% do peso com MEV diminuiu significativamente o conteúdo de gordura hepática, avaliada por ressonância magnética (RM), em comparação com o grupo controle.²⁹

• Outras séries em pessoas com DHEM e DM2 obtiveram resultados semelhantes.^30,31

Nota importante 2: Atividade física

• O aumento da atividade física foi associado com redução de mortalidade por todas as causas e de mortalidade cardiovascular em indivíduos com DHEM.³²

R4. Quando a modificação do estilo de vida for insuficiente para atingir a meta de perda de peso, o uso de medicamentos antiobesidade É RECOMENDADO em pessoas com diabetes tipo 2, DHEM e índice de massa corporal ≥ 27 kg/m².

Classe I

Nível B

• Nos indivíduos com DM2, DHEM e IMC ≥ 27 kg/m², quando as MEV não forem suficientes para promover a redução ponderal desejada, a adição de farmacoterapia para obesidade está recomendada.³³

• Alguns dos medicamentos aprovados para tratamento da obesidade, isto é, orlistate³⁴, liraglutida 3,0 mg/dia³⁵ e semaglutida 2,4 mg/semana^36,37, foram investigados em pessoas com DHEM e DM2.

• Em um ECR de 36 semanas, adultos com IMC ≥ 27 kg/m² e EHM comprovada por biópsia (n = 55; 7,2% com DM2) foram randomizados para receber dieta de 1.400 kcal/dia mais vitamina E (800 UI/dia) com ou sem orlistate (120 mg três vezes ao dia).³⁴ No geral, o orlistate não aumentou a perda de peso nem melhorou as enzimas hepáticas, a resistência à insulina ou a histopatologia hepática.  Além disso, os indivíduos que perderam ≥ 5% do peso corporal apresentaram melhora na resistência à insulina e na esteatose, e aqueles que perderam ≥ 9% também obtiveram melhora na esteatose (p < 0,01), balonização (p < 0,05), inflamação (p < 0,05) e no NAS (p < 0,01).³⁴

• A liraglutida 3,0 mg/dia promoveu redução de peso de 8,0% ± 6,7%, com 63% dos pacientes atingindo pelo menos 5% de perda ponderal.^35,38 Liraglutida também reduziu a disfunção metabólica, a resistência à insulina e a lipotoxicidade, sugerindo que alguns dos efeitos na DHEM possam ocorrer independentemente da perda de peso.³⁹

• Uma revisão sistemática e metanálise foram realizadas para avaliar a eficácia e segurança da semaglutida em pacientes com DHEM; oito estudos (dados de 2.413 participantes) foram incluídos. A semaglutida em diferentes doses (até 2,4 mg uma vez por semana, a dose aprovada para o tratamento da obesidade) melhorou a ALT (desfecho primário) e reduziu o conteúdo de gordura hepática (diferença média 4,97%; p < 0,001) e rigidez hepática (diferença média 0,96 kPa; p = 0,04).³⁶ A heterogeneidade foi moderada a alta em todas as comparações, e os sintomas gastrointestinais e doenças relacionadas à vesícula biliar foram maiores durante o tratamento com semaglutida em comparação ao placebo (RR 1,54; IC 95% 1,02-2,34; p = 0,04).³⁶ É importante ressaltar que esta metanálise incluiu o primeiro ECR avaliando o efeito da semaglutida 2,4 mg/semana vs. placebo na cirrose desencadeada por EHM.³⁷ Neste estudo, o desfecho primário de melhora na fibrose sem piora da EHM não foi alcançado, apesar da melhora significativa na esteatose (medida por RM), aminotransferases, peso e hemoglobina A1c com semaglutida vs. placebo. Nenhuma nova preocupação relativa à segurança foi levantada.³⁷

Nota importante 3: Antidiabéticos

• Em pessoas com DM2 e DHEM que apresentam evidência de EHM e/ou fibrose, o uso de farmacoterapia específica para o DM2 com ação na DHEM deve ser considerado em combinação com a MEV para a melhora de desfechos hepáticos. A pioglitazona e os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon com benefícios comprovados na DHEM são as terapias de 1ª linha, de acordo com as evidências descritas abaixo e listadas no Quadro 2.É importante destacar que a metformina não está associada a benefícios específicos relacionados à DHEM. Em dez estudos randomizados envolvendo a metformina, apenas dois pequenos estudos incluíram avaliação antes e depois do tratamento. Nesses dois estudos, apesar da melhora do controle glicêmico, houve redução apenas modesta de enzimas hepáticas e da balonização em relação ao placebo, e não houve benefícios sobre a rigidez hepática, um marcador de fibrose.⁴⁰ Além disso, em uma metanálise de cinco estudos envolvendo pessoas com DM2 e DHEM,⁴¹ a metformina não levou à melhora nos parâmetros inflamatórios, radiológicos e histológicos relacionados à DHEM, apesar de promover redução de peso e da hemoglobina A1c.

Quadro 2. Principais estudos avaliando farmacoterapia específica para o DM2 com benefícios na DHEM.

*Até o momento, não existem estudos avaliando desfechos histológicos hepáticos com o uso de inibidores de SGLT2.Abreviações: ALT: alanina aminotransferase; BxHep: biópsia hepática; EH: enzimas hepáticas; EHM: esteato-hepatite metabólica; GH: gordura hepática; GLP-1: peptídeo-1 semelhante ao glucagon; NAS: nonalcoholic fatty liver disease activity score; PLB: placebo; RM: ressonância magnética; SGLT2: cotransportador-2 de sódio-glicose.

R5. A pioglitazona É RECOMENDADA como tratamento de primeira linha para esteato-hepatite e/ou fibrose em pessoas com diabetes tipo 2.

Classe I

Nível A

• Embora não existam estudos de comparação direta do efeito de medicamentos antidiabéticos sobre desfechos relacionados à DHEM, como cirrose e mortalidade, a maioria dos estudos que comparam a pioglitazona com o placebo demonstram benefícios na inflamação e nas alterações histológicas.⁴²

• Em uma revisão sistemática e metanálise de seis ensaios clínicos randomizados (ECRs) envolvendo pessoas com DM2 (n = 332), avaliou-se o efeito da pioglitazina e outras tiazolidinedionas (TZDs) vs. placebo ou sulfonilureias em pacientes com DHEM. Comparadas ao placebo, as TZDs reduziram a gordura hepática em 6,6% (12,56%-0,96%; p = 0,022, I² = 0%).⁴³

• Através de um ECR envolvendo 101 pessoas com DM2 ou pré-diabetes e com DHEM comprovada por biópsia, demonstrou-se redução de 58% na gordura hepática (p < 0,001), além de melhora da balonização, da inflamação e do escore de fibrose (diferença de tratamento: -0,5; 0,9-0,0; p = 0,039) com o uso de pioglitazona 45 mg, em comparação com placebo.⁴⁴ O estudo, inicialmente desenhado para 18 meses de seguimento, demonstrou que a melhora histológica e metabólica persistiu após 36 meses de tratamento. Os eventos adversos não foram diferentes entre os grupos, à exceção do ganho de peso (+2,5 kg) no grupo que usou a pioglitazona.

• O resultado de uma metanálise de oito estudos com TZDs, envolvendo indivíduos com e sem DM2, sugere que esses agentes possam reduzir a fibrose avançada (OR 3,15; IC 95% 1,25-7,93; p = 0,01; I² = 0%) e resolver a DHEM (OR 3,22; IC 95% 2,17-4,79; p < 0,001; I² = 0%). A significância deste efeito foi restrita à pioglitazona, e os resultados mantiveram-se similares mesmo após a exclusão dos ECRs em pessoas com DM2.⁴⁵

• Uma metanálise em rede comparou o efeito de diferentes tratamentos para EHM, incluindo 48 ECRs e estudos prospectivos. O desfecho primário foi a redução do escore NAS de atividade de doença com o uso de várias drogas com potencial efeito na DHEM. O tratamento mais efetivo, em termos de redução do escore NAS por semestre, foi a pioglitazona (-1,50; IC 95% -2,08 a -1,00). A pioglitazona foi o melhor tratamento para esteatose e para a redução da inflamação lobular.⁴⁶

• Cabe ressaltar que outros fatores devem ser considerados antes de se optar pelo uso da pioglitazona para o tratamento de pessoas com EHM com ou sem fibrose, tais como o potencial ganho de peso, o risco de fraturas ósseas e a presença de insuficiência cardíaca.

R6. Os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (AR GLP-1) com benefício comprovado na DHEM SÃO RECOMENDADOS como tratamento de primeira linha para esteato-hepatite em pessoas com diabetes tipo 2.

Classe I

Nível A

• Até o momento, não existem evidências de que os AR GLP-1 melhorem a fibrose hepática. Entretanto, esses agentes promovem benefícios histológicos na DHEM, incluindo redução da inflamação sem piora da fibrose.^48,49,51,52 Além disso, o papel do AR GLP-1 no tratamento da DHEM não é totalmente compreendido. Alguns estudos evideniaram melhorias em marcadores inflamatórios hepáticos e alterações histológicas associadas à inflamação, mas não é possível determinar se estes efeitos são independentes ou secundários à perda de peso.

• Em uma metanálise de estudos de 26 semanas, com dados de mais de 4.000 pessoas com DM2, comparou-se a liraglutida na dose de 1,8 mg/dia com placebo. A liraglutida reduziu as enzimas hepáticas significativamente, de maneira dose-dependente.⁴⁷

• O estudo LEAN foi um ECR de 48 semanas, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, em pessoas com DM2 e DHEM diagnosticada através de biópsia hepática. O desfecho primário foi a resolução da DHEM sem piora da fibrose. Nove (39%) de 23 pessoas com liraglutida e duas (9%) de 22 pessoas com placebo atingiram o desfecho primário (razão de risco [RR] 4,3; IC 95% 1,0-17,7; p = 0,019). Dois participantes (9%) do grupo liraglutida vs. oito participantes (36%) do grupo placebo tiveram progressão da fibrose (RR 0,2; IC 95% 0,1-1,0; p = 0,04).⁴⁸

• Em uma revisão sistemática de ECRs, evidenciou-se que os agonistas do receptor de GLP-1 de curta ação reduzem as enzimas hepáticas e melhoram a imagem e/ou histologia da DHEM.⁴⁹

• Um estudo de desfechos cardiovasculares de 104 semanas em pessoas com DM2 encontrou reduções significativas na ALT e na proteína C reativa ultrassensível com semaglutida injetável em comparação com placebo.⁵⁰

• Um ECR de fase 2 com a semaglutida vs. placebo, com duração de 72 semanas, incluiu 320 pessoas com DHEM e fibrose (F1 a F3) comprovadas por biópsia hepática. O desfecho primário foi a resolução da EHM, sem piora da fibrose. A análise dos indivíduos com fibrose F2/F3 demonstrou que a semaglutida subcutânea foi significativamente superior e resolveu a EHM em 40%, 36% e 59% dos indivíduos, nas doses diárias de 0,1 mg, 0,2 mg e 0,4 mg, respectivamente, em comparação com 17% no grupo placebo (OR 6,87; IC 95% 2,60-17,63; p < 0,001 para a dose de 0,4 vs. placebo). Nesse estudo, 222 dos participantes (69%) apresentavam DM2, e os resultados nesse subgrupo foram similares aos do subgrupo de participantes sem DM.⁵¹

• Uma revisão sistemática identificou 11 ECRs que examinaram o uso do AR GLP-1 em pacientes com DHEM, totalizando 936 indivíduos (70% com DM2). Após 26 semanas de tratamento, os AR GLP-1 promoveram melhora nas enzimas hepáticas (especialmente ALT), redução na gordura hepática estimada por RM (-3,92%; IC 95% -6,27 a -1,56) e melhora na inflamação sem piora da fibrose (OR 4,06; IC 95% 2,52–6,55; I² = 0%, apenas para semaglutida e liraglutida).⁵²

• Uma metanálise em rede examinou a eficácia a longo prazo de formulações diárias e semanais de AR GLP-1 em pessoas com DHEM e DM2.⁵³ Quatorze ECRs foram analisados, incluindo dados de 1.666 participantes. Os desfechos primários foram conteúdo de gordura hepática e níveis de AST e ALT; os desfechos secundários incluíram perda de peso e níveis de gama glutamiltransferase (GGT). A superfície sob a curva de classificação cumulativa (SUCRA) foi utilizada para classificar as intervenções. A exenatida duas vezes ao dia ficou em primeiro lugar (SUCRA 68%) para melhora da esteatose hepática e a semaglutida semanal ficou em segundo lugar (SUCRA 60%). Para melhora nos níveis de AST e de ALT, a semaglutida uma vez ao dia foi a mais eficaz (SUCRA 100% e 96,5%, respectivamente); para perda de peso, a semaglutida semanal foi a mais eficaz (SUCRA 99,8%). Em geral, as preparações diárias pareceram melhores para a DHEM, e a semaglutida diária pode ser o tratamento mais eficaz para a DHEM e o DM2 em comparação com liraglutida, dulaglutida, exenatida ou placebo. Foram incluídos poucos estudos avaliando preparações semanais, o que pode ter limitado os resultados.⁵³

R7. Os inibidores do cotransportador-2 de sódio-glicose (SGLT2) PODEM SER CONSIDERADOS para o tratamento da DHEM em pessoas com diabetes tipo 2 que apresentam esteato-hepatite e/ou fibrose.

Classe IIb

Nível B

• Estudos de desfechos relacionados à DHEM com inibidores de SGLT2 são escassos. Houve redução de enzimas hepáticas e redução da rigidez hepática por elastografia em estudos pequenos.⁵⁴

• Uma revisão sistemática incluindo dados de quatro ECRs e quatro estudos observacionais com duração de pelo menos 12 semanas avaliou o efeito dos inibidores de SGLT2 sobre as enzimas hepáticas de pessoas com DM2 e DHEM.⁵⁵ Houve diminuição significativa da ALT em sete estudos, e a maioria deles evidenciou reduções nos níveis de AST e GGT. Os inibidores de SGLT2 foram associados à redução significativa no conteúdo de gordura hepática e, entre os três estudos que avaliaram os índices de fibrose hepática, melhora significativa foi evidenciada em dois deles.⁵⁵

• No estudo E-LIFT, cinquenta pessoas com DHEM e DM2 foram aleatoriamente designadas para receber a empagliflozina (10 mg/dia) ou manter o tratamento padrão por 20 semanas. A empagliflozina reduziu o conteúdo de gordura do fígado, avaliado por RM, e melhorou os níveis de ALT, mas não os níveis de GGT e AST.⁵⁶

• Os resultados de ECRs em indivíduos com DM2 mostraram redução consistente nas aminotransferases com a empagliflozina, em um padrão (reduções na ALT > AST) consistente com a redução no conteúdo de gordura hepática, independentemente de mudanças no peso ou na hemoglobina A1c.⁵⁷

• Um ECR aberto avaliou o uso de dapagliflozina vs. tratamento padrão por 24 semanas em pessoas com DM2 e DHEM. Houve melhora significativa na ALT, GGT e rigidez hepática avaliada por elastografia no grupo dapagliflozina. A dapagliflozina também reduziu a AST e atenuou a fibrose em um subgrupo de pessoas com fibrose hepática significativa (medida de rigidez hepática ≥ 8,0 kPa).⁵⁸

• O estudo EFFECT-II investigou os efeitos da dapagliflozina (10 mg/dia), do ômega-3 e da combinação de ambos, em comparação com placebo, sobre o conteúdo de gordura hepática avaliado por RM em indivíduos com DM2 e DHEM ao longo de 12 semanas. Todos os tratamentos ativos reduziram significativamente o conteúdo de gordura hepática em comparação com o basal, mas apenas a combinação reduziu o conteúdo de gordura hepática (p = 0,046) e o volume total de gordura hepática (p = 0,037) em comparação com placebo. A monoterapia com dapagliflozina, mas não a combinação, reduziu os níveis de alguns biomarcadores de lesão hepatocitária, incluindo ALT, AST e GGT.⁵⁹

• Uma revisão sistemática e metanálise de ECRs avaliou os efeitos da canagliflozina (100 mg/dia ou 300 mg/dia) sobre as enzimas hepáticas em pessoas com DM2. Onze estudos controlados com placebo ou com controlador ativo foram selecionados (n = 6.745). A canagliflozina diminuiu significativamente as concentrações séricas de ALT, AST e GGT após 26 semanas e 52 semanas, sugerindo um efeito benéfico no fígado.⁶⁰ Além disso, em um pequeno estudo prospectivo não controlado, nove pessoas com DHEM e DM2 foram submetidas a biópsias hepáticas no início e após 24 semanas de tratamento com canagliflozina (100 mg/dia). Houve melhora histológica em todos os indivíduos. As pontuações de esteatose, inflamação lobular, balonização e estágio de fibrose diminuíram, respectivamente, em 78%, 33%, 22% e 33% na 24ª semana, em comparação com o período basal.⁶¹

R8. A combinação de agentes antidiabéticos com benefícios comprovados na DHEM PODE SER CONSIDERADA no tratamento de esteato-hepatite e/ou fibrose em pessoas com diabetes tipo 2.

Classe I

Nível C

• Esta recomendação é baseada na opinião de especialistas. A combinação terapêutica no DM2 é recomendada para se alcançar um controle glicêmico satisfatório. Seguindo esta linha, parece razoável combinar medicamentos que possam contribuir de forma aditiva ou sinérgica para a resolução da doença hepática em pessoas com DM2 que apresentam EHM e/ou fibrose. Portanto, o painel sugere que a combinação de pioglitazona com AR GLP-1 (de preferência) ou de um ou ambos com inibidores de SGLT2 pode ser considerada para pessoas com DM2 e DHEM que apresentam evidência de EHM e/ou fibrose, com base nos potenciais benefícios e na ausência de danos observados com a terapia combinada usada para controle glicêmico e para melhoria de desfechos hepáticos clínicos e laboratoriais⁶². A escolha da combinação de medicamentos deve considerar os benefícios no controle do diabetes, no controle do peso e nos desfechos cardiovasculares. Ensaios clínicos comparando a terapia combinada com os agentes usados ​​em monoterapia para os desfechos histológicos do fígado estão em andamento.⁶²

Nota importante 4: Vitamina E, pentoxifilina e silimarina

• Não há evidências suficientes para se recomendar o uso de vitamina E, pentoxifilina e silimarina para o tratamento da DHEM em pessoas com DM2.
  No estudo PIVENS,⁶³ realizado em pessoas com DHEM e sem DM2, o uso da vitamina E (800 UI/dia) por dois anos promoveu melhora do índice NAS em dois ou mais pontos, sem aumento na fibrose vs. placebo (43% vs. 19%, p < 0,001). Embora a suplementação da vitamina E seja considerada para DHEM em pessoas sem DM2, ensaios específicos em pessoas com DM2 ainda são necessários. Uma questão de segurança da vitamina E é que ela parece aumentar o risco de câncer de próstata em homens idosos.⁶⁴
  Em um pequeno ECR aberto, de centro único, incluindo 35 pacientes com EHM comprovada por biópsia (28% com DM2), pentoxifilina 400 mg três vezes ao dia durante 1 ano melhorou o escore NAS em comparação ao placebo (2,10 ± 1,07 vs. 0,90 ± 0,99; p < 0,001).⁶⁵ A fibrose, entretanto, não melhorou, e mais dados obtidos de grandes séries de pacientes são necessários para avaliar a eficácia da pentoxifilina.Em um ECR duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes com EHM comprovada por biópsia (n = 99; 53,5% com DM2), silimarina 700 mg três vezes ao dia durante 48 semanas não reduziu o desfecho primário de eficácia, ou seja, uma diminuição de 30% ou mais no NAS comparado ao placebo (32,7% vs 26,0%; p = 0,467).⁶⁶

R9. Em pessoas com diabetes tipo 2, DHEM e índice de massa corporal ≥ 35 kg/m², a cirurgia bariátrica DEVE SER CONSIDERADA se a combinação de modificação do estilo de vida e farmacoterapia não tiver se mostrado eficaz para melhorar a DHEM.

Classe IIa

Nível B

• Em pessoas com obesidade classe III, DM2 mal controlado e resposta insatisfatória à MEV e ao tratamento medicamentoso, a cirurgia bariátrica é uma opção a ser considerada para reduzir o peso e as complicações metabólicas no longo prazo.^67,68 Os benefícios da cirurgia bariátrica para a DHEM são consistentes em diversos estudos avaliando técnicas operatórias distintas, incluindo a gastrectomia vertical, a derivação gástrica em Y-de-Roux (DGYR) e a banda gástrica ajustável.^69–71

• Em um estudo com 1.236 indivíduos com obesidade classe III, dentre os quais 32,6% apresentavam DM2, a DHEM melhorou tanto com a DGYR quanto com a banda gástrica ajustável. No entanto, a DGYR induziu maior perda de peso (26% vs. 21%) e trouxe mais benefícios sobre a DHEM, parâmetros glicêmicos e metabolismo lipídico, ainda que esse grupo DGYR tenha apresentado maior IMC e DHEM mais grave no período basal.⁶⁹

• Uma coorte retrospectiva⁷² incluindo 252 pacientes com obesidade classe I e pelo menos uma comorbidade associada, como DHEM (n = 69) e/ou DM2 (n = 10). Ao longo de três anos de acompanhamento pós-operatório, houve remissão da DHEM em 84,6% dos pacientes. Houve ainda remissão do DM2 em 60% dos indivíduos e melhora do controle em 40% deles.

• Os procedimentos bariátricos proporcionam resolução a longo prazo da EHM e regressão da fibrose, conforme demonstrado em um estudo prospectivo de 5 anos incluindo 180 pacientes com obesidade grave e EHM comprovada por biópsia (71% com DM2).⁷³ As biópsias hepáticas foram planejadas aproximadamente 1 ano e 5 anos após a cirurgia bariátrica. Ao final de 5 anos, a EHM foi resolvida sem agravamento da fibrose em 84% dos pacientes. Em comparação com o período basal, 70,2% dos pacientes apresentavam fibrose, que desapareceu em 56% dos pacientes. A resolução da EHM foi observada 1 ano após a cirurgia bariátrica em biópsias de 84% dos pacientes, sem ocorrência de recorrência significativa entre 1 e 5 anos (p = 0,17). A fibrose começou a diminuir 1 ano após a cirurgia e continuou diminuindo até 5 anos (p < 0,001). Deve-se destacar que, neste estudo, muito poucos pacientes apresentavam cirrose.⁷³

• Em um estudo prospectivo, 66 pacientes com EHM acentuada (36 com fibrose avançada e 30 com alto grau de atividade sem fibrose avançada) foram submetidos à cirurgia bariátrica e concordaram com uma biópsia hepática de acompanhamento aos 6 ± 3 anos. A cirurgia bariátrica induziu grande melhora histológica: 29% dos pacientes apresentaram histologia normal na biópsia de acompanhamento, 74% tiveram resolução da EHM sem progressão da fibrose e 70% tiveram ≥ 1 estágio de regressão da fibrose. Apesar da resolução relacionada com EHM, a fibrose avançada persistiu em 47% dos pacientes. Esses pacientes tiveram menor perda de peso e menores taxas de remissão de hipertensão ou DM2.⁷⁴

• O estudo BRAVES foi um ECR multicêntrico e aberto projetado para comparar cirurgia bariátrica ou metabólica (DGYR e gastroplastia vertical em manga [GV]) vs. intervenção no estilo de vida associada ao “melhor” tratamento clínico em pacientes com IMC de 30-55 kg/m² e EHM comprovada por biópsia (31,9% com DM2).⁷⁵ De acordo com a análise por intenção de tratar, a resolução da EHM sem piora da fibrose (desfecho primário) foi significativamente maior nos grupos DGYR e GV (56% e 57%, respectivamente) do que no grupo MEV (16%; p < 0,0001). Em comparação ao grupo MEV, a probabilidade de resolução do EHM foi 3,60 vezes maior no grupo DGYR e 3,67 vezes maior no grupo GV. Vale ressaltar que, no grupo MEV (n = 96), havia apenas 34 pacientes em uso de pioglitazona e 34 pacientes em uso de liraglutida no início do estudo, e esses números permaneceram praticamente estáveis ​​durante todo o período de seguimento.⁷⁵

Nota importante 5: Cirurgia bariátrica e cirrose

• Pessoas com DM2, DHEM e cirrose devem ser avaliadas com cautela na indicação de cirurgia bariátrica, em função de relatos de casos de descompensação da insuficiência hepática. Uma avaliação cuidadosa da presença hipertensão portal é indicada em pacientes com cirrose antes da cirurgia bariátrica.⁷⁶ A evidência de esplenomegalia associada à trombocitopenia e a presença de varizes gastroesofágicas na endoscopia são sinais substitutos de hipertensão portal clinicamente significativa e podem ser consideradas contraindicações relativas à cirurgia.

Quadro 3. Resumo das recomendações.

Tabela de Recomendações

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Cite este artigo

Silva Júnior WS, Valério CM, Araujo-Neto JM, Godoy-Matos AF, Bertoluci M. Doença hepática esteatótica metabólica (DHEM). Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2024). DOI: 00.00000/00000000.0000-0, ISBN: 000-00-0000-000-0.