Doença renal do diabetes

Autores: João Roberto Sá, Luis Henrique Canani, Erika Bevilaqua Rangel, Andrea Carla Bauer, Gustavo Monteiro Escott, Themis Zelmanovitz, Sandra Pinho Silveiro
Editor Chefe: Marcello Bertoluci
DOI: 10.29327/540652.1-4

Introdução


A doença renal do diabetes (DRD) é a principal causa de ingresso em terapia renal substitutiva e está associada ao aumento de morbidade e mortalidade.12

Em 2007, o Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) propôs usar a expressão doença renal do diabetes no lugar de nefropatia diabética (ND) para ampliar o espectro das formas de doença renal no DM, acrescentando o fenótipo não albuminúrico ao já descrito fenótipo albuminúrico.34 Tem sido sugerido o uso do termo ND para o quadro específico de albuminúria elevada seguida da perda de função renal.

Tradicionalmente, a DRD era considerada uma evolução sequencial de estágios onde o início seria caracterizado por hiperfiltração glomerular e por hipertrofia renal, seguidas por aumento progressivo na excreção urinária de albumina (EUA) entre 30 mg/dia e 300 mg/dia (anteriormente conhecida como microalbuminúria) e por EUA maior que 300 mg/dia ou macroalbuminúria. Nesta fase mais avançada, ocorre perda progressiva da taxa de filtração glomerular (TFG), culminando com a falência renal terminal.57 No entanto, nos últimos anos tem sido reconhecido que essa evolução nem sempre acontece, já que há pacientes que perdem filtração glomerular sem desenvolver albuminúria,4,7 fato associado a fatores múltiplos como hipertensão, dislipidemia, obesidade e idade.8

Estágios da DRD

A SBD endossa o estadiamento proposto pela KDIGO para a DRD, que combina estágios de perda de função renal baseados na TFG e na excreção urinária de albumina (EUA), utilizando os dois parâmetros de forma complementar (Figura 1).9

Fonte: Adaptado de KDIGO.12

Nota importante 1: Albuminúria

A albuminúria pode regredir em cerca de 30% dos pacientes, não necessariamente relacionada à intervenção terapêutica.1011

Dosagem da albuminúria

Todo teste anormal de albuminúria deve ser confirmado em duas de cada três amostras coletadas em intervalo de 3 meses a 6 meses, em razão da grande variabilidade diária.1314 Fatores como febre, exercício intenso, insuficiência cardíaca descompensada, hiperglicemia grave, infecção urinária e hipertensão arterial não controlada podem elevar os valores da EUA.15 A presença de bacteriúria assintomática não interfere de maneira importante no resultado.16

Estimativa da TFG

Existem várias fórmulas para a estimativa da TFG. A preconizada pela KDIGO é a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), que, entretanto, pode subestimar a TFG em pessoas com diabetes.9,1718 Essas fórmulas são facilmente acessíveis em sites como www.sbn.org.br e www.kidney.org ou em aplicativos.

Recomendações

Rastreamento de DRD

R1 – É RECOMENDADO que o primeiro rastreamento da DRD seja feito logo após o diagnóstico de DM2 e após cinco anos do diagnóstico em pessoas com DM1, a partir dos 11 anos de idade.

Classe INível B

Sumário de evidências:

  • A excreção urinária de albumina foi determinada por Parving et al.19 em 957 pacientes com 5 anos ou mais de DM1, sendo a prevalência de microalbuminúria de 22% e de macroalbuminúria de 19%. Uma prevalência de 37% de microalbuminúria foi detectada em adolescentes entre 15 anos e 18 anos de idade e nenhum caso foi detectado em adolescentes com idade menor do que 15 anos. Em 119 indivíduos com 5 a 9 anos de DM1, foi observada prevalência de microalbuminúria em torno de 3%.
  • Em relação ao DM2, o rastreamento da DRD deve ser realizado no momento do diagnóstico do DM, já que 7% dos pacientes já têm microalbuminúria nesse momento.7

Nota importante 2: Rastreamento em crianças e adolescentes

Em crianças e adolescentes com DM1, o rastreamento também pode ser feito com 2 a 5 anos de duração da doença e 11 anos a 17 anos de idade, considerando a prevalência observada de 3% em um estudo de coorte.130

R2 – É RECOMENDADO o rastreamento anual por meio da dosagem de albumina urinária ou relação albumina/creatinina em amostra de urina, junto com o cálculo da TFG estimada pela CKD-EPI a partir da creatinina sérica.

Classe INível B

Sumário de evidências:

  • O rastreamento deve ser anual e deve ser usada a medida de albumina urinária e o cálculo da TFG estimada (TFGe) a partir da creatinina sérica.13,20
  • A albumina urinária deve ser dosada em amostra aleatória de urina, por facilidade na coleta.14 Não há necessidade de coletar urina de 24 horas para rastreamento, diagnóstico e seguimento da DRD.12,21
  • Tanto a relação albumina/creatinina (mg/g) como a concentração de albumina (mg/L) na amostra aleatória de urina apresentam excelente correlação com a medida em urina de 24 horas e podem ambas ser utilizadas.22
  • De longa data, a medida de albumina em amostra aleatória de urina tem sido recomendada para o rastreamento da DRD.21 Sobretudo em metanálise que analisou 14 estudos, foram reportadas sensibilidades em torno de 85% e 87% para a concentração de albumina e relação albumina/creatinina, respectivamente; e especificidade em torno de 88% para ambas, para detecção da microalbuminúria.23 Considerando o menor custo, a concentração de albumina parece vantajosa.24 Argumenta-se que a relação albumina/creatinina corrige para eventual diluição/concentração da urina. Portanto, considerando que o desempenho diagnóstico é similar, ambas podem ser utilizadas. 
  • A TFG e a EUA são preditores independentes do curso evolutivo da doença renal e do risco de mortalidade e, portanto, ambas devem ser avaliadas no rastreamento da DRD.25
  • A caracterização recente de formas não albuminúricas de DRD também reforça a importância de acrescentar a estimativa da TFG à medida da albuminúria.2627

R3 – É RECOMENDADO que todo teste anormal da relação albumina/creatinina (acima de 30 mg/g) ou concentração de albumina (acima de 30 mg/L) seja confirmado em, pelo menos, duas de três amostras coletadas com intervalo de três meses a seis meses por causa da variabilidade diária.

Classe INível B

Sumário de evidências:

  • Os pontos de corte de albumina em amostra de urina (> 30 mg/g ou > 30 mg/L) são derivados de comparação com amostras de urina de 24 h, demonstrando um adequado desempenho como teste de rastreamento e diagnóstico.2223,2829
  • Em avaliação prospectiva, o valor de concentração de albumina em amostra  de urina ≥ 14 mg/L aumentou aproximadamente três vezes o risco de eventos CVs (HR 3,25; IC 95% 1,43 – 7,38; p = 0,005), quatro vezes o risco de DRD (HR  4,3; IC 95% 2,22 – 8,32; p < 0,001) e cinco vezes o risco de morte (HR 5,51; IC 95% 1,16 – 26,22; p = 0,032), o que indica que mesmo valores abaixo do ponto de corte citado podem predizer desfechos cardiorrenais29.
  • Um resultado de teste alterado de albuminúria deverá ser confirmado em duas de três amostras, coletadas em intervalo de três meses a seis meses por causa da grande variabilidade diária.1314 Se for possível, realizar a avaliação na ausência de insuficiência cardíaca descompensada, hiperglicemia e hipertensão arterial não controladas.1516

Nota importante 3: Situações especiais

Em situações especiais, como puberdade, diabetes descompensado e gestação, o rastreamento deverá ser individualizado e realizado em intervalos mais curtos.

Nota importante 4: Albuminúria

 A albuminúria acima de 14 mg/L sugere aumento de risco cardiovascular e renal. Entretanto, não existem evidências de estudos de intervenção para prevenção de desfechos cardiovasculares e renais.29 Sugere-se que o acompanhamento seja mais frequente quando houver valores entre 14 mg/L e 30 mg/L. Link doença cardiovascular

Algumas condições sugerem a necessidade de afastar outras nefropatias (Quadro 1).

Quadro 1. Sinais de alerta para investigar outra nefropatia.

Fonte: Adaptado de Gross et al.20  IECA: Inibidores da enzima conversora da angiotensina, BRA: Bloqueadores do receptor da angiotensina.

Prevenção da progressão da DRD

O tratamento da DRD visa evitar a progressão para doença renal terminal, intervir nos eventos cardiovasculares e evitar a morte. Para isso, os fatores de risco de progressão, como a hiperglicemia, hipertensão arterial, albuminúria, dislipidemia, tabagismo, obesidade, alimentação inadequada e sedentarismo, devem ser abordados.

Tratamento da hiperglicemia na DRD

R4 – O tratamento intensivo da hiperglicemia em indivíduos com DM1 ou DM2 É RECOMENDADO para prevenção de DRD.

Classe INível A

Sumário de evidências:

  • O papel do controle glicêmico na prevenção da instalação da albuminúria está bem estabelecido em pacientes com DM1 e DM2.
  • No estudo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), o tratamento intensivo em pacientes DM2 reduziu a HbA1c de 7,9% para 7,0%, com redução de risco em 25% nos desfechos microvasculares, embora sem redução no risco de desfechos renais especificamente.30
  • Outros ensaios clínicos randomizados, cujo objetivo principal foi reduzir desfechos macro e microvasculares, foram conduzidos, como o estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),31 o ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)32 e o VADT (Veterans Affair Diabetes Trial).33
  • No estudo ACCORD,31 a incidência de macroalbuminúria foi reduzida em 29% no grupo sob tratamento intensivo, em relação ao tratamento convencional (HbA1c 7,2% versus 7,6%).
  • No estudo ADVANCE,32 o grupo de tratamento intensivo reduziu a HbA1c média de 7,3% para 6,5% e obteve redução na incidência de novos casos de microalbuminúria  (HR 0,91 IC 95% 0,85 – 0,98; p = 0,02) e o desenvolvimento de macroalbuminúria de 2,9% vs. 4,1%, em relação ao grupo controle (HR 0,70 IC 95% 0,57 – 0,85; p < 0,001).
  • No estudo VADT,33 o grupo de tratamento intensivo da glicemia atingiu HbA1c de 6,9%, enquanto o grupo controle manteve HbA1c de 8,4%. No grupo intensivo, 10% dos pacientes progrediram de normoalbuminúria para micro ou macroalbuminúria, enquanto no grupo controle a taxa de progressão foi de 14% (p = 0,03).
  • No estudo DCCT (Diabetes Control and Complications Trial),34 1.441 indivíduos com DM1 foram divididos no início em coortes de prevenção primária (albuminúria < 40 mg/24h) e prevenção secundária (albuminúria < 200 mg/24h), as quais foram randomizadas para tratamento intensivo ou convencional. O grupo tratamento intensivo atingiu e manteve Hb1Ac média em torno de 7%, enquanto o grupo controle manteve a HbA1c em torno de 9%, ao longo de 6,5 anos. Com as duas coortes combinadas, o tratamento intensivo reduziu a incidência de microalbuminúria em 39% (IC 95%  21%-52%) e a ocorrência de macroalbuminúria em 54% (IC 95%  19% – 74%).
  • O estudo EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) 35 foi um prolongamento observacional  do DCCT que estendeu os resultados por até 11 anos. Ao final do estudo, a prevalência de microalbuminúria e de macroalbuminúria em indivíduos com DM1 continuou maior no grupo de tratamento convencional, em relação ao controle intensivo, respectivamente: HR 0,62 (0,39 – 0,97), p = 0,04 e HR 0,58 IC 95% 0,37 – 0,91), p = 0,02.35

R5 – O controle intensivo da hiperglicemia É RECOMENDADO em indivíduos com DM para reduzir a albuminúria.

Classe INível B

Sumário de evidências:

  • O efeito do controle glicêmico intensivo no declínio da TFG e na progressão para macroalbuminúria em pacientes com microalbuminúria ainda não está claramente definido. As evidências derivam de análises de subgrupos. Nessa população, a manutenção da HbA1c abaixo de 7% parece ter efeito apenas discreto de longo prazo no retardo da progressão para insuficiência renal terminal.30,34,3637

DM2

  • O estudo ADVANCE32 randomizou 11.140 pacientes com DM2 submetidos a controle glicêmico intensivo com o uso da gliclazida MR, para buscar HbA1c 6,5% ou mais baixa. No estudo, 27% dos participantes tinham microalbuminúria, 3,6% tinham macroalbuminúria e a creatinina sérica era inicialmente normal (0,97 mg/dL – 1,05 mg/dL). O desfecho composto primário incluiu desfechos macrovasculares e um desfecho microvascular composto, incluindo surgimento ou piora da nefropatia, duplicação da creatinina, necessidade de terapia substitutiva ou morte por doença renal. Ao final de cinco anos de seguimento, houve apenas tendência de redução na necessidade de terapia substitutiva renal ou de morte por causas renais (HR 0,64 IC95% 0,38 – 1,08).
  • O estudo ADVANCE ON38 foi um prolongamento observacional de seis anos do estudo ADVANCE32 após seu término. Os participantes não receberam nenhuma intervenção, e as diferenças de HbA1c observadas entre os grupos ao final do ADVANCE desapareceram. Dos participantes do ADVANCE original, 8.494 participaram da fase post trial. Com o tempo acumulado dos dois estudos perfazendo 10 anos a 11 anos, observou-se que houve benefício cumulativo significativo em relação à progressão para doença renal terminal. HR 0,54 (IC 95% 0,34- 0,85, p = 0,007).
  • Por sua vez, o estudo ACCORD,31 em subanálise de desfechos microvasculares, não mostrou diferença no efeito do tratamento intensivo da glicemia sobre o desenvolvimento do desfecho combinado: insuficiência renal, transplante renal ou aumento da creatinina:  HR 0,95 (0,73 – 1,24).
  • No estudo VADT,33 o tratamento intensificado da hiperglicemia ao final de 5,6 anos de seguimento (HbA1c 6,9% versus 8,4%) reduziu a progressão sequencial de normoalbuminúria para microalbuminúria e para macroalbuminúria. Ao final do estudo, 5,1% progrediram para micro e macroalbuminúria no grupo controle, enquanto apenas 2,9% progrediram no grupo intensivo (p = 0,04).
  • Analisados em conjunto, os resultados desses estudos sugerem que a obtenção de valores de HbA1c abaixo de 7% tem pequeno efeito no retardo da progressão da doença renal em pacientes com DM2 e DRD estabelecida. Ainda, que a ação protetora de progressão para insuficiência renal seria observada somente após longos períodos de melhora do controle glicêmico.
  • O estudo STENO 236 foi um ensaio clínico randomizado conduzido com 160 pacientes DM2 com microalbuminúria, com seguimento de 7,8 anos, com o objetivo de avaliar se o controle intensivo da glicemia associado ao controle de outros fatores de risco teria efeito sobre desfechos micro e macrovasculares. O grupo em tratamento intensificado recebeu intervenção múltipla, compreendendo inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), ácido acetilsalicílico e hipolipemiantes, e controle intensivo da glicemia (HbA1c 7,9% versus 9%). O tratamento intensivo da glicemia associado ao controle da hipertensão, ao controle da dislipidemia e à suspensão do tabagismo revelou efeito benéfico importante do tratamento sobre a perda de função renal avaliada pela TFGe e incluindo redução da albuminúria. Apesar de não ter sido possível individualizar o efeito isolado da redução da glicemia nos desfechos renais, o estudo demonstrou a importância e a necessidade do controle dos diversos fatores de risco, incluindo a glicemia.
  • Em relação à mortalidade, uma metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) demonstrou que o controle glicêmico intensivo em pacientes com DM2 não reduz a mortalidade geral ou as complicações microvasculares, inclusive a DRD.39

DM1

  • Em pacientes com DM1, o estudo DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)37 não observou redução na progressão de micro para macroalbuminúria nos pacientes que apresentavam microalbuminúria no início do estudo.37 Todavia, o DCCT não tinha poder suficiente para demonstrar esse benefício, já que somente 73 pacientes tinham inicialmente microalbuminúria.
  • Um estudo observacional prospectivo acompanhou 349 pacientes com DM1 da Clínica Joslin, USA, com proteinúria (DRD em estágios 1 a 3) por até 15 anos. O grupo com melhor controle glicêmico durante o período de observação apresentou menor queda da TFGe e menor prevalência de doença renal terminal (29%), em comparação com os pacientes que mantiveram pior controle glicêmico (42%). A diminuição da HbA1c em um ponto foi associada a uma proteção de 24% para evolução de doença renal terminal.40

Nota importante 5: Meta de HbA1c na DRD avançada

Deve-se considerar que valores muito baixos ou muito elevados de HbA1c estão associados a desfechos negativos em pacientes com  DRD. Em estudo observacional que avaliou 23.296 pacientes com DM e TFGe < 60 mL/min, valores de HbA1c > 8% e < 6,5% foram relacionados a maior mortalidade.41 Essa curva de mortalidade em U associada à HbA1c também foi demonstrada em 9.000 pacientes com DM em hemodiálise para valores de HbA1c < 7,0% e > 7,9%.42 Uma metanálise com dez estudos, incluindo 83.684 participantes com DM em diálise, conclui que indivíduos com HbA1c ≤ 5,4% ou ≥ 8,5% apresentaram aumento do risco de mortalidade.43 Em pacientes com DRD nos estágios 4-5, deve-se  individualizar a meta de hemoglobina glicada em função do maior risco de hipoglicemia. Assim, em pacientes com DRD avançada ou terminal, a melhor evidência disponível sugere que seja adequada uma HbA1c acima de 7,0%, porém de até no máximo 8% a 8,5%.4344

Tratamento da Hiperglicemia na DRD leve a moderada com TFG > 30 mL/min/1,73 m2

A figura 2 descreve a proposta da SBD para manejo da hiperglicemia na DRD  leve a moderada.

Figura 2. Algoritmo de tratamento para pacientes com DM2 e DRD com TFG entre 30 e 60 mL/min/1,73 m2 ou entre 30 e 90 mL/min/1,73m2 com albuminúria.

 AD: Antidiabético oral. Fonte: Adaptado de Bertoluci et al.51

R6 – No tratamento do DM2 e DRD com TFG 30-60 mL/min/1,73 m2 ou albuminúria > 200 mg/g, É RECOMENDADO o uso de inibidores do SGLT2 para reduzir a progressão para doença renal terminal e morte.

Classe INível A

Sumário de evidências:

  • Ensaios clínicos randomizados  como o CREDENCE49 Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) e o DAPA-CKD50  (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) avaliaram os  inibidores do SGLT2 em pacientes com DM2 e DRD, comprovando a redução de desfechos renais, como a progressão para doença renal avançada, a necessidade de diálise e morte renal. Nestes estudos o critério de inclusão foi TFG 25-75 mL/min/1,73m2 e albuminúria 200-5000 mg/g (DAPA CKD) e TFG 30-90 mL/min/1,73m2 com albuminúria 300-5000 mg/g(CREDENCE). 
  • O estudo EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients)4546, utilizando a empagliflozina, estudou como desfecho secundário, desfechos renais em indivíduos com DM2, e observou 38% de redução da microalbuminúria, 44% de redução do número de pacientes que duplicaram a creatinina no tempo de seguimento e uma redução de 55% nos pacientes necessitando de terapia renal substitutiva. 
  • O estudo CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)47 utilizou a canagliflozina em indivíduos com DM2 e demonstrou benefícios na progressão da albuminúria, na necessidade de terapia renal substitutiva  e na redução de morte de causa renal. 
  • No estudo DECLARE-TIMI 5848 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) a dapagliflozina reduziu em 47% o evento composto de perda significativa de TFGe, progressão para diálise e morte renal. 

Nota importante 6:  Inibidores do SGLT2

Os inibidores do SGLT2 estão associados a um aumento importante do risco de infecção genital (RR 3,56, IC95% 2,84 – 4,46) e discreto aumento do risco de infecção do trato urinário (RR 1,06, IC95% 1,01-1,12).52 No estudo CANVAS, a canagliflozina foi associada  à maior incidência de fraturas ósseas e amputações de membros inferiores, embora outros estudos não tenham confirmado esses achados, como o CREDENCE.47 Há relatos de aumento da incidência de gangrena de Fournier (fasceíte necrotizante perineal), mas essa associação não foi observada no estudo DECLARE-TIMI 58.46 A ocorrência de cetoacidose “euglicêmica” também é rara e está associada à insulinopenia.52

R7 – No paciente DM2 e DRD com TFG > 30 mL/min/1,73 m2 DEVE SER CONSIDERADA a combinação de inibidores do SGLT2 com outro antidiabético, preferentemente a metformina, para otimização do controle glicêmico e potencial redução do risco cardiovascular, considerando as limitações determinadas pela filtração glomerular.

Classe IIaNível B

Sumário de evidências:

  • Em uma subanálise avaliando os pacientes em uso de metformina do estudo TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp (darbepoeitin-alfa) Therapy)53 foram comparados os desfechos cardiovasculares e renais após 4 anos de seguimento entre 3.447 pacientes com DM2 que não usavam metformina e 591 usando metformina, sendo que, destes, 386 apresentavam DRD estágio 3b ou mais avançado. O uso de metformina foi associado a menor risco de mortalidade geral (HR 0,49; IC 95%, 0,36 – 0,69), morte cardiovascular (HR 0,49; IC 95%, 0,32 – 0,74) e desfecho cardiovascular composto (HR 0,67, IC 95%, 0,51 – 0,88), embora sem evidência de benefícios renais específicos. Houve registro de dois casos de acidose lática, confirmando a rara ocorrência desse evento. Esses dados sugerem que a metformina parece de fato ser mais segura do que previamente descrito, além de reduzir mortalidade e eventos cardiovasculares em pacientes com DRD avançada.53
  • Estudo de coorte retrospectivo asiático recente, envolvendo 10.426 pacientes DM2 com DRD, confirma que o uso de metformina foi associado a menor mortalidade geral, com HR 0,65 (IC 95% 0,57 – 0,73; p < 0,001) e demonstrando adicionalmente redução de progressão para doença renal terminal, com HR 0,67 (IC 95% 0,58 -0,77; p < 0,001). A metformina não aumentou o risco de acidose lática (HR 0,92; IC 95% 0,668 – 1,276; p = 0,629).54

Nota importante 7: Ajuste da metformina para TFG

Nos indivíduos com DRD e TFG entre 30-45 mL/min/1,73 m2 é recomendada a redução de dose de metformina, devendo esta ser limitada à dose de 1 g ao dia para minimizar o risco de acidose lática.

R8 – Em pacientes DM2 com DRD e TFG >30 mL/min/1,73 m2, o uso de agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1 RA) DEVE SER CONSIDERADO para redução da albuminúria.

Classe IIaNível B

Sumário de evidências:

  • Estudos de segurança cardiovascular mostram que o uso dos GLP-1 RA, tanto diário56 como semanal5759, estão associados à diminuição de desfecho renal composto (progressão da albuminúria, duplicação da creatinina e morte de causa renal). Entretanto, o que levou à proteção foi o efeito redutor da albuminúria, chegando a 50%, com pequeno efeito na TFGe e nos demais desfechos.
  • Uma metanálise60 sugere que o efeito na redução da albuminúria é de classe. Contudo, é importante destacar que os estudos não foram desenhados para avaliar o efeito renal, sendo a albuminúria um desfecho secundário.
  • Estudo de vida real com mais de 38 mil pacientes em uso de GLP-1 RA, comparados com inibidores da DPP4, sugere benefício em desfechos duros, com diminuição de 24% de morte renal, de hospitalização por eventos renais ou início de tratamento renal substitutivo.61

Tratamento da hiperglicemia na DRD grave com TFG <30 mL/min/1,73 m2 

A Figura 3 apresenta o algoritmo sugerido pela SBD para o manejo da hiperglicemia na doença renal do diabetes (DRD) severa com TFG <30 mL/min/1,73m2.
Figura3. Manejo da hiperglicemia na DRD severa. Fonte: Adaptado de Bertoluci et al.55

R9 – Em indivíduos com DM2 e DRD com TFGe <30 mL/min/1,73m2, com HbA1c acima da meta, DEVE SER CONSIDERADO prioritariamente o tratamento com insulina para melhorar o controle glicêmico.

Classe IIaNível B
  • O metabolismo da glicose e da insulina é bastante alterado em pacientes com doença renal avançada. Existe um grande risco de hipoglicemia por causa da redução da gliconeogênese renal, da redução da depuração e degradação renal da insulina, do aumento da captação de glicose na diálise, do prejuízo na contra regulação hormonal e da privação nutricional. Então, o uso de insulina com titulação cuidadosa deve ser sempre pensado como a escolha principal para o controle da glicemia.62
  • Em relação aos análogos de ação longa, a insulina glargina é segura e eficaz nos pacientes DM2 com DRC avançada, sendo a meia-vida estável e de maior duração de ação. Em um pequeno estudo não randomizado, 89 pacientes com DM2 e DRC (TFG média de 34,1 ± 11,5 mL/min/1,73 m2) que estavam mal controlados ou que apresentavam hipoglicemias frequentes com agentes orais ou insulina NPH, receberam insulina glargina ao deitar, iniciando com 0,1 U/kg e posteriormente sendo titulada. Em quatro meses, a HbA1c baixou de 8,4% ± 1,6 para 7,7% ± 1,2 (p < 0,001), sem afetar o IMC e sem registros de eventos adversos.63
  • Um estudo crossover, pequeno, randomizou 34 pacientes DM 2 com doença renal nos estágios 3 e 4, para insulina glargina U100 ou NPH. Após 24 semanas, a HbA1c foi reduzida com a glargina (-0,91%; p < 0,001), porém não houve benefício com a NPH (0,23%; p = 0,93). Além disso, a incidência de hipoglicemia noturna foi três vezes menor com a glargina (p = 0,047).64
  • Em relação ao análogo de ação longa, degludeca, um pequeno estudo observacional, retrospectivo, aberto, com duração de 36 semanas, avaliou seu uso em 36 pacientes com DM 2 e TFGe < 45 mL/min/1,73 m2. Com a troca de detemir ou glargina (U100 ou U300) para degludeca, a prevalência de hipoglicemia leve reduziu de 78% para 34,2%, e a de hipoglicemia grave, de 8% para 1,3%.65
  • O estudo DEVOTE (Dedicated CV outcomes trial),66 envolvendo 7.637 participantes com DM 2 e alto risco de CV, demonstrou a segurança CV da degludeca em relação à glargina-100. A maioria dos pacientes (85,2%) tinha DCV estabelecida ou DRC ou ambos no basal. Houve redução estatisticamente significativa de 40% nas hipoglicemias graves com degludeca versus glargina-100 (4,9 vs. 6,6%; RR 0,60, p < 0,001), com similar controle glicêmico.
  • Uma subanálise do estudo BRIGHT,67 evidenciou maior redução de HbA1c com a glargina U-300 em relação à degludeca no grupo com TFGe <60 mL/min/1,73m2, sem diferença na incidência de hipoglicemia.67 O estudo BRIGHT foi um estudo multicêntrico, aberto, com 24 semanas de duração, com pacientes DM2, que randomizou para glargina-300 noturna (n = 466) ou degludeca-100 (n = 463) com acompanhamento de 24 semanas, com o desfecho principal a redução da HbA1c.

R10 – Em pacientes com DM2 e DRD com TFG 15-30 mL/min/1,73m2, e HbA1c acima da meta, os inibidores da DPP-4, algumas sulfonilureias (glipizida e gliclazida) e os GLP-1 RA PODEM SER CONSIDERADOS para melhora do controle glicêmico.

Classe IIbNível B

Sumário de evidências:

Sulfonilureias

  • Em relação às sulfonilureias, a glipizida e a gliclazida sofrem metabolismo hepático quase completo, gerando metabólitos inativos. A função renal não afeta a depuração ou meia-vida, devendo ser usadas, com cautela e titulação da dose, quando a TFG < 30 mL/min/1,73 m2.71
  • Um ensaio clínico randomizado de 54 semanas, com 129 pacientes DM2 acima de 30 anos, com doença renal terminal em diálise e HbA1c 7-9%, comparou glipizida e sitagliptina. O grupo de 64 pacientes usando sitagliptina 25 mg/dia reduziu a HbA1c da linha de base em 0,72% vs. 0,87% nos 65 pacientes que receberam glipizida 2,5 mg/dia. A incidência de hipoglicemias sintomáticas não foi significativa entre os dois grupos (6,3% com a sitagliptina, e 10,8% com a glipizida). Não ocorreu hipoglicemia grave no grupo com sitagliptina vs. 5 episódios no grupo da glipizida, sem diferença significativa (diferença de 7,8%; IC 95% de -17,1 a -1,9%).68 O tratamento de pacientes DM2 em hemodiálise é seguro tanto com glipizida como com sitagliptina, desde que suas doses sejam ajustadas.

Inibidores da DPP-4

  • Em ensaio não randomizado de seis meses, a monoterapia com linagliptina (5 mg/dia) em 21 pacientes com DM2 em hemodiálise reduziu a AG de 21,3% ± 0,6% para 18,0% ± 0,6% ao longo do período de tratamento, sem alteração no peso corporal. Nenhum dos pacientes apresentou hipoglicemia.69
  • Em subanálise do ensaio SAVOR-TIMI 53,70 336 pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2) foram randomizados para receber saxagliptina ou placebo. Após duração média de dois anos, a saxagliptina não alterou o risco relativo de hospitalização por insuficiência cardíaca, em comparação com o placebo, independentemente da função renal (p = 0,19 para interações). A mediana de HbA1c em um ano foi menor em comparação com o placebo em pacientes tratados com saxagliptina com insuficiência renal grave (7,1% vs. 7,7%, p = 0,002). Ocorreu pelo menos um evento adverso em 152 pacientes (88%) tratados com saxagliptina.70

Antidiabéticos e ajustes de dose em relação à função renal

Em relação aos medicamentos utilizados para controle glicêmico na DRD, deve-se levar em conta a TFG estimada. Na tabela 1 estão apresentados os ajustes dos medicamentos de acordo com o estágio da DRD.83

Tabela 1. Antidiabéticos com  ajustes de dose para a função renal.

*Dapagliflozina tem aprovação pela ANVISA para uso na Insuficiência cardiaca de fração de ejeção reduzida com TFG >30 mL/min/1,73m2 e no DM2 > 45 mL/min/1,73m2.  *A pioglitazona, apesar de poder ser usada em todo o espectro da TFG, está associada a maior risco de descompensação de insuficiência cardíaca, fraturas e aumento de peso, devendo ser avaliado o potencial risco-benefício do uso. SU: sulfonilureias; in. a-Glicosid: inibidores da alfa-glicosidase; TFG: Taxa de filtração glomerular em mL/min/1,73 m2; Fonte: Adaptado de Escott et al. (2020).83

Nota importante 8:  Opções além da insulina na DRD grave

  • Os inibidores da DPP-4 devem ter ajuste de doses de acordo com a TFG (ver Tabela 1), exceto a linagliptina, e não devem ser combinados com GLP-1 RA.
  • Os GLP-1 RA, isoladamente ou em combinação fixa com insulina podem ser usados apenas quando TFG estiver acima de 15 mL/min/1,73 m2.
  • As sulfonilureias (gliclazida e a glipizida) podem ser utilizadas na DRD grave, porém com cautela e com redução de dose.

Tratamento da hiperglicemia na DRD em diálise

R11 – Em indivíduos com DM2 em diálise e HbA1c acima da meta É RECOMENDADO prioritariamente o uso de insulina.

Classe INível B

Sumário de evidências:

  • A individualização terapêutica é muito importante nos portadores de DRD, principalmente naqueles com estágio 4 e 5, pelo risco aumentado de hipoglicemia. De modo geral, os análogos de insulina parecem apresentar menor risco de hipoglicemia e melhor controle pós prandial, comparados à insulina humana.7273
  • Em relação às insulinas basais, glargina (U100 e U300), degludeca e detemir são estáveis e eficazes, mas há poucos estudos nesta população (pacientes com DRD), indicando que estão associadas à redução de hipoglicemia, principalmente a degludeca quando comparada à detemir e à glargina U100.7376
  • Em relação às insulinas ultra rápidas, a glulisina e a asparte não apresentam diferenças farmacocinéticas em portadores de DRC grave.7778 Quanto à insulina lispro, por sua vez, pode haver necessidade de redução de dose.79

Nota importante 9:  Insulina na diálise peritoneal

O uso de insulina no banho de diálise em pacientes em diálise peritoneal não é comum, e os motivos são: maior chance de infecção bacteriana peritoneal, uso de doses maiores e maior ocorrência de esteatose hepática. Portanto, mais estudos são necessários para a utilização desta via, ficando preferencialmente indicada a via subcutânea.8082

R12 – Em pacientes DM em diálise, É RECOMENDADA a utilização de esquemas de insulina baseados no horário da hemodiálise e nos níveis de glicemia pré e pós-diálise, sendo necessária a redução de pelo menos 25% da dose de insulina rápida ou ultrarrápida aplicada logo antes da refeição anterior à diálise.

Classe INível B
  • Em geral, os pacientes em diálise utilizam dois esquemas de insulina, um para o dia do procedimento e outro para os dias sem procedimento. Deve-se individualizar o esquema de insulina, quando em uso, com base na hora da hemodiálise e nos valores de glicemia (Figura 4).
  • É necessária a redução de no mínimo 25% da dose de insulina rápida ou ultrarrápida aplicada na refeição anterior à diálise (Figura 5).

Nota Importante 10: Análogos de Insulina em diálise

Os análogos de insulina devem ser aplicados após a diálise em razão da possibilidade de adsorção da insulina pela membrana de diálise

Figura 4. Recomendação para checagem de glicemias capilares nos dias com e sem diálise.

Fonte: Adaptado de Escott et al.83

Nota Importante 11: Inibidores da DPP-4 na diálise

Os inibidores da DPP-4 podem ser considerados para uso em pacientes com DM2 em diálise com cautela e redução de dose, por serem eficazes e provavelmente seguros. Por terem sido testados em estudos pequenos, no entanto, a segurança em longo prazo, especialmente referente à hipoglicemia, deve ser confirmada em estudos maiores.

Tratamento da hipertensão arterial na DRD

R13 – É RECOMENDADO tratamento intensivo da hipertensão arterial sistêmica, em razão dos benefícios cardiovasculares e da evolução da DRD.

Classe INível A

Sumário de evidências:

  • Estudos seminais como o de Parving84 demonstraram redução da EUA com a redução da PA com uso de captopril.
  • Metanálise de 40 estudos (70% com subgrupos de DM2 e 30% com DM2 exclusivamente) com 100.354 participantes demonstrou que a redução de 10 mmHg na pressão sistólica se associou a menor risco de mortalidade (RR 0,87; IC 95% 0,78 – 0,96), de eventos cardiovasculares (RR 0,89, IC 95% 0,83 – 0,95), de doença coronariana (RR 0,88; IC 95%, 0,80 – 0,98); de AVC (RR 0,73 IC 95%, 0,64 – 0,83]; de albuminúria (RR 0,83 IC 95% 0,79 – 0,87); e de retinopatia (RR 0,87 IC 95% 0,76 – 0,99).85 No entanto, não houve redução na progressão para insuficiência renal terminal. O maior benefício foi entre os pacientes com pressão arterial basal > ou = 140 mmHg. Redução adicional abaixo de 130 mm Hg reduziu os riscos de AVC, retinopatia e albuminúria.

R14 – A meta de pressão arterial < 130/80 mmHg É RECOMENDADA para pacientes com DRD que possam atingir essa meta sem efeitos colaterais.

Classe INível A
  • Na presença de DRD, o estudo RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), envolvendo pacientes com DM tipo 2 proteinúricos, demonstrou que a obtenção de pressão sistólica < 130 mmHg foi capaz de desacelerar a progressão da doença renal e adiar a necessidade de diálise.86
  • Quanto ao limite inferior a ser atingido de pressão arterial na presença de DRD, alguns estudos, incluindo o IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), evidenciam que valores de pressão ≤ 120/80 mmHg estão associados a aumento de eventos cardiovasculares.87
  • Portanto, para pacientes com DRD, os alvos sugeridos de pressão são de cerca de 130/80 mmHg, reforçados pelas diversas diretrizes.
  • Em metanálise de 19 estudos, incluindo 44.989 participantes (6.960 com DM), que registrou 2.496 eventos cardiovasculares após 3,8 anos (1,0 a 8,4 anos), foi evidenciado que no grupo de tratamento intensivo a pressão foi de 133/76 mmHg vs. 140/81 mmHg no grupo menos intensivo. No grupo intensivo, foi observada redução nos RRs de eventos cardiovasculares de 14% (IC 95% 4 – 22%), de IAM 13% (IC 95% 0 – 24%), de AVC de 22% (IC 95% 10 – 32%), de albuminúria de 10% (IC95% 3 – 16%) e de progressão de retinopatia de 19% (IC 95% 0 – 34%). No entanto, não houve benefício para insuficiência cardíaca, morte cardiovascular/total ou doença renal terminal. Os benefícios foram evidentes mesmo em pacientes com pressão basal < 140 mmHg, sendo mais evidentes nos grupos com doença vascular, renal ou diabetes.88

R15 – Meta de pressão arterial < 130/80 mmHg É RECOMENDADA para pacientes adultos com DM e risco aumentado de acidente vascular encefálico.

Classe INível B

Sumário de evidências:

  • A ADA (American Diabetes Association) recomenda que, para indivíduos com alto risco cardiovascular (com doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), ou com risco de DCVA ≥ 15% em dez anos), seja apropriado um alvo de pressão arterial < 130/80 mmHg, baseada na análise de risco de estudos prévios.8990 
  • Em metanálise recente de dados individuais envolvendo 344.716 indivíduos de 48 ECRs, cerca de 30% com DM, foi demonstrado que a redução de 5 mmHg na pressão sistólica reduziu o risco de eventos CVs maiores em 10% (AVC fatal e não fatal, IAM fatal e não fatal, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca com morte e internação). Essa redução foi independente do diagnóstico prévio de DCV e dos níveis de pressão arterial, havendo benefício mesmo para pressão normal.91

R16 – É RECOMENDADO o uso de inibidores da enzima conversora (IECA) ou bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA) para pacientes que apresentem albuminúria elevada, com o objetivo de reduzir a progressão da doença renal, independentemente dos níveis da pressão arterial.

Classe INível A

Sumário de evidências:

  • Os fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), os inibidores da enzima de conversão da aldosterona (IECA) e os bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA) reduzem a EUA e a progressão para estágios mais avançados da DRD, independentemente do efeito pressórico.86,9293
  • Em metanálise de 1.028 estudos, 24 estudos preencheram critérios para inclusão (20 com IECA e 4 com BRA). Os IECA foram associados com tendência para redução de insuficiência renal terminal (RR 0,70; IC 95% 0,46 – 1,05), e o uso de BRA mostrou redução significativa desse risco (RR 0,78; IC 95% 0,67 – 0,91). Ambos reduziram o risco de dobramento da creatinina (RR 0,71; IC95% 0,56 – 0,91 para IECA e RR 0,79; IC 95% 0,68 – 0,91 para BRA), mas nenhum reduziu mortalidade.94
  • Metanálise posterior demonstrou que o bloqueio do SRAA com IECA ou BRA reduz a albuminúria em pacientes com DM 1 e com DM 2 com microalbuminúria, e a progressão para macroalbuminúria, mas não a insuficiência renal terminal ou a mortalidade.95
  • O estudo DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril)96 mostrou equivalência das duas classes de fármacos em pessoas com DM2 e DRD micro ou macro albuminúricas. 
  • Outra metanálise com 100 estudos e dados de 22.365 pacientes com DRD, a maioria com DM 2, não mostrou diferença entre IECA e BRA para prevenir doença renal terminal e dobramento da creatinina, assim como apresentaram efeitos semelhantes na redução da albuminúria.97
  • Recomenda-se o uso de iECA ou BRA para todos os pacientes com aumento da EUA (micro ou macroalbuminúria), independentemente dos valores de PA.94,98

Nota importante 12: Bloqueadores do SRAA.

Após o início de ação dos bloqueadores do SRAA, pode ocorrer elevação da creatinina sérica em até 30%. Nesta situação não se deve suspender o medicamento, pois essa resposta está associada à preservação da função renal, inclusive nos pacientes com creatinina sérica basal acima de 1,4 mg/dL. Elevações de creatinina superiores a 30%, por sua vez, devem levantar suspeita de estenose de artéria renal.20

R17 – O uso combinado de iECA e BRA NÃO É RECOMENDADO, pelo maior risco de hipercalemia, piora da função renal, hipotensão postural e síncope.

Classe IIINível A

Sumário de evidências:

O estudo VA-NEPHRON D avaliou o uso de losartana (100 mg/dia) em pacientes DM 2 com albuminúria de 300 mg/g e TFGe 30 – 89,9 mL/min/1,73 m2, com randomização para adição de lisinopril (10 mg/dia – 40 mg/dia) ou placebo. O estudo foi interrompido precocemente, e nos 1,448 pacientes com “follow-up” de 2,2 anos, houve 152 eventos no grupo monoterapia e 132 na combinação (HR 0,88; IC 95%, 0,70 – 1,12; p = 0,30). Não houve redução de mortalidade ou de eventos cardiovasculares. No entanto,  houve aumento no risco de hipercalemia (6,3 eventos per 100 pessoas/ano vs. 2,6 eventos na monoterapia, p < 0,001) e de dano renal agudo (12,2 eventos vs. 6,7 eventos por 100 pessoas-ano, p < 0,001).99

R18 – O uso de antagonistas do receptor mineralocorticoide DEVE SER CONSIDERADO para proteção renal, em associação com os IECAs ou BRAs.

Classe IIaNível B

Sumário de evidências:

  • A espironolactona pode levar à importante redução da albuminúria, mas não se deve esquecer seus efeitos colaterais, principalmente em homens, como a ginecomastia e disfunção sexual.100
  • Metanálise recente avaliando o efeito nefroprotetor dos antagonistas dos receptores mineralocorticoides (ARM) envolveu 22 estudos em pacientes com DRD e 12 estudos com doença renal não diabética. Esses agentes, de forma isolada ou em combinação com bloqueio do SRA, reduziram a EUA em 24,55% e a proteinúria em 53,93%, quando comparados com placebo.101
  • O ensaio clínico randomizado FIDELIO-DKD, com 5.734 pacientes DM2 com DRD (TFG 25 – 75 mL/min/1,73 m2) em uso de IECA ou BRA, avaliou o efeito da finerenona, um antagonista seletivo e não esteroide do receptor mineralocorticoide, sobre desfechos renais. Os pacientes do braço intervenção tiveram menor incidência do desfecho principal composto (queda sustentada da TFGe > 40%, progressão para diálise ou morte renal), com HR 0,82 IC 95% de 0,73 – 0,93, p = 0,001, além de menor desfecho cardiovascular secundário (morte cardiovascular, IAM, AVE não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca), HR 0,86 IC 95% 0,75 – 0,99, p = 0,03. A finerenona foi bem tolerada, levando a um discreto aumento da hipercalemia.102

Tratamento da dislipidemia na DRD

DRD não dialítica

R19 – Em pacientes com DRD e TFG  <60 mL/min/1,73 m2 (não dialítica) e pacientes pós-transplante renal, É RECOMENDADO o uso de estatinas de alta potência com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares.

Classe INível A

Redução do risco renal

  • Na subanálise de desfechos renais do estudo CARDS, que randomizou 2.838 indivíduos com DM2 sem doença cardiovascular prévia para receber atorvastatina 10 mg uma vez ao dia ou placebo, 34% dos pacientes tinham TFG entre 30 e 60 mL/min/1,73 m2 e 21,5% tinham albuminúria. A atorvastatina foi associada a uma modesta melhora da redução anual da TFG (0,18 mL/min/1,73 m2/ano, IC 95% 0,04 – 0,32); p = 0,01, mas não alterou a incidência de novos casos de albuminúria ou de regressão para normoalbuminúria.103

Redução do risco cardiovascular

  • O uso de estatinas diminui o número de eventos cardiovasculares (desfecho combinado), sem diminuir a mortalidade geral ou cardiovascular nos pacientes com DRD avançada,104105 independentemente das doses utilizadas.
  • No estudo CARDS, em 970 pacientes com TFG 30-60 mL/min/1,73 m2, houve redução de 42% de eventos cardiovasculares maiores no grupo usando atorvastatina 10 mg e redução de 61% de AVC isquêmico, similar ao observado na análise com todos os pacientes do estudo (redução de 37% em eventos cardiovasculares (p de interação = 0,4).106
  • As estatinas apresentam efeito modesto sobre a albuminúria e sobre a velocidade de queda de TFG,103104 e parecem não afetar a taxa de eventos duros renais, isto é, progressão para insuficiência renal, como sugerido em metanálise com mais de 143.000 participantes.107
  • A National Kidney Foundation recomenda o uso de estatinas com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares, e não mortalidade, em pacientes com DM pré-dialíticos.108
  • No estudo SHARP (Study of Heart and Renal Protection),109 a combinação de sinvastatina com ezetimiba não reduziu o risco de desfechos primários nos pacientes em diálise.  Esses dados indicam que, apesar da redução significativa observada nos valores do LDL colesterol, o uso de estatina deve ser anterior à perda importante da função renal, e não se recomenda iniciar o medicamento nos pacientes em diálise com o objetivo de prevenção primária de eventos cardiovasculares.110 Não existem dados, entretanto, que recomendem a suspensão de estatinas quando já estiverem em uso antes do início da diálise, sendo sugerida, nessa situação, a sua manutenção.55
  • No caso dos pacientes pós-transplante renal, no estudo ALERT, o uso de estatinas foi associado a menor risco de morte de origem cardíaca, infarto e procedimentos intervencionistas cardíacos.111 Com base nesse resultado, recomenda-se também o uso de estatinas em pacientes com DM tipo 2 pós-transplante renal.112
  • O uso de fibratos pode estar associado à discreta queda da TFGe, efeito transitório o qual é revertido com a suspensão do fármaco o qual aparentemente não é secundário à lesão renal.112 Em relação ao efeito sobre a EUA, os fibratos oferecem benefício pequeno em pacientes com DRD.113114 Assim, os fibratos somente devem ser usados no caso de triglicérides muito elevados (>880 mg/dL), para reduzir o risco de pancreatite aguda. Ressalta-se a necessidade de ajuste das doses de acordo com a função renal.115
  • O risco de desenvolver miopatia aumenta com a perda de função renal e com a combinação com estatinas, especialmente com a genfibrozila. O uso de fenofibrato deve ser evitado se TFG < 30 mL/min/ 1,73 m2

Nota importante 13: LDLc na DRD

Em pacientes com DRC, a KDIGO recomenda que os valores de LDL-c sejam utilizados para cálculo do risco cardiovascular, porém não mais para decisão sobre o uso de hipolipemiantes. Essa recomendação é reforçada, pois nos pacientes com DRC a relação dos níveis de LDL-c e eventos cardiovasculares parece ser diferente da população em geral.115

Pacientes com DRD em Diálise

R20 – Em pacientes com DRD em diálise, sem doença arterial clínica, NÃO ESTÁ RECOMENDADO INICIAR o uso de estatinas. No entanto, nos pacientes que já usavam estatina antes do início da diálise, esta deve ser mantida.

Classe IIINível A

Sumário de evidências:

  • No estudo 4D (Die Deutsch Diabetes Dialyze),116 foram avaliados 1.255 pacientes com diabetes tipo 2 em hemodiálise, sendo que 22% tinham DAC. Eles foram randomizados para atorvastatina 20 mg ou placebo e seguidos por quatro anos. O desfecho primário foi um composto de morte por causas cardíacas, IAM não fatal e AVC. Redução de 42% no LDL-c foi observada em pacientes com atorvastatina, sem redução no desfecho primário. O risco de AVC também foi maior nesse grupo. 
  • O estudo AURORA (Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis)117 incluiu 2.776 pacientes em hemodiálise (com idade entre 50 anos e 80 anos, 27,9% com diabetes e 39% com DAC) tratados com rosuvastatina 10 mg/dia ou placebo durante 3,8 anos de média. O desfecho primário foi um composto de infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular. Houve redução de 43% no LDL-c no grupo de intervenção, mas nenhuma diferença no desfecho primário foi observada entre os grupos.
  • Em relação aos pacientes com DRC, mas não em hemodiálise, o banco de dados do Pravastatin Pooling Project fez uma análise combinada dos resultados de três ensaios randomizados com pravastatina 40 mg vs. placebo, incluindo 19.700 pacientes com insuficiência renal crônica (TFG estimada de 60 a 30 mL/min/1,73 m2).47 Foi observado benefício significativo do tratamento na redução do desfecho primário de infarto do miocárdio, morte coronariana ou revascularização percutânea e mortalidade total neste grupo de pacientes.118
  • Nem a atorvastatina nem a rosuvastatina reduziram mortalidade cardiovascular, infarto e/ou acidente vascular encefálico em pacientes em hemodiálise.116117 No entanto, em análise post hoc de 731 pacientes com DM2, observou-se redução do risco de eventos cardíacos fatais e não fatais com o uso de rosuvastatina.119
  • O estudo SHARP (The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease)109 teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança da combinação de sinvastatina mais ezetimiba em indivíduos com DRC moderada a grave. Trata-se de estudo randomizado e duplo-cego, que incluiu 9.270 pacientes com DRC (3.023 em diálise e 6.247 não), sem história conhecida de infarto do miocárdio ou revascularização coronariana. Os pacientes foram randomizados para sinvastatina 20 mg mais ezetimiba 10 mg por dia vs. placebo das duas medicações. O principal desfecho pré especificado foi o primeiro evento aterosclerótico maior (infarto do miocárdio não fatal ou morte coronária, AVC não hemorrágico ou qualquer procedimento de revascularização arterial). Um total de 4.650 pacientes foram designados para receber sinvastatina mais ezetimiba e 4.620 para placebo. O grupo alocado para o braço sinvastatina e ezetimiba apresentou redução média de LDL-c de 33 mg/dL durante acompanhamento médio de 4,9 anos. Houve redução proporcional de 17% para os eventos ateroscleróticos maiores para sinvastatina mais ezetimiba, em comparação com o placebo (526; 11,3% vs. 619; 13,4%; RR 0,83; IC 95% 0,74 – 0,94; p = 0,0021). Os pacientes que receberam sinvastatina e ezetimiba não diferiram com relação a infarto do miocárdio não fatal ou morte por doença coronária (213; 4,6% vs. 230; 5,0%; RR 0,92; IC 95% 0,76 – 1,11; p = 0,37). Houve reduções significativas para o AVC não hemorrágico (131; 2,8% vs.174; 3,8%; RR 0,75; IC 95 % 0,60 – 0,94; p = 0,01) e procedimentos de revascularização arterial (284; 6,1% vs. 352; 7,6%; RR 0,79; IC 95% 0,68 – 0,93; p = 0,0036). Após ajustes para subgrupos específicos de LDL-c, não houve diferenças entre os efeitos proporcionais nos desfechos principais e na taxa total de eventos em qualquer subgrupo examinado e, em particular, em pacientes sob diálise vs. aqueles que não estavam em diálise. O estudo concluiu que a redução do LDL-colesterol com sinvastatina 20 mg associada à ezetimiba 10 mg reduziu a incidência de eventos ateroscleróticos maiores em pacientes com DRC avançada.109
  • Uma subanálise do estudo TNT avaliou como a redução intensiva de lipídios com 80 mg de atorvastatina afetaria a função renal, em comparação com 10 mg, em pacientes com doença coronariana. Um total de 10.001 pacientes com doença coronária e níveis de LDL-c < 130 mg/dL foram randomizados de forma duplo-cega para terapia com 10 mg/dia ou 80 mg/dia de atorvastatina. A TFG estimada utilizando a equação MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) foi comparada no início e no final do seguimento em 9.656 participantes. Não foi observado declínio na função renal em cinco anos. Ao contrário, a TFG estimada melhorou em ambos os grupos de tratamento e foi significativamente maior com a dose de 80 mg, sugerindo que tal benefício pode estar relacionado à dosagem da medicação.120

R21 – Em pacientes em hemodiálise e LDL-c acima de 145 mg/dL e/ou com doença coronariana estabelecida, o início de estatina PODE SER CONSIDERADO.

Classe IIbNível B

Sumário de evidências:

  • Em análise post-hoc de 731 pacientes com DM2, observou-se redução do risco de eventos cardíacos fatais e não fatais com o uso de rosuvastatina.119 Baseado em análise de subgrupo do estudo 4D, em que pacientes com LDL acima de 145 mg/dL tiveram benefício em redução de mortalidade cardiovascular, IAM não fatal, morte por qualquer causa e morte súbita.116

Terapia nutricional

R22 – Em pacientes com DRD grave, em fase pré-diálise, É RECOMENDADA a restrição de proteínas da dieta em 0,8 g/kg de peso ideal/dia.

Classe INível A

Sumário de evidências:

  • A restrição proteica tem sido sugerida em pacientes com DRC de várias etiologias. É uma mudança de estilo de vida difícil de ser implementada, pela baixa aderência. Em razão da falta de consenso na literatura sobre o benefício da restrição proteica em pacientes com DM e aumento de EUA, mas TFGe preservada, não existe recomendação específica para esses pacientes.121122 
  • Nos pacientes com aumento da EUA e redução da TFGe, a restrição moderada de proteínas da dieta (0,8 g/kg de peso ideal/dia) é recomendada.21 
  • A ingestão proteica acima de 20% das calorias diárias ou acima de 1,3 g/kg peso ideal/dia está associada à albuminúria aumentada, perda mais rápida da função renal e mortalidade CV; portanto, deve ser evitada. Uma metanálise com 779 pacientes de 13 ECRs demonstrou haver benefício de uma dieta pobre em proteínas com melhora da TFGe e redução da proteinúria.123,124
  • O efeito da restrição proteica fica mais evidente quanto maior é a adesão à modificação dietética e quando há o uso de inibidores do SRAA é menos frequente e o controle da PA menos estrito.125

Nota importante 14: Consumo de carne e DRD

Uma alternativa é a substituição da carne vermelha por outras fontes proteicas. Uma dieta onde a carne vermelha foi substituída por frango, rica em ácidos graxos poli-insaturados, foi capaz de diminuir a EUA em pacientes com DM2 micro e macroalbuminúricos.126127

R23 – DEVE SER CONSIDERADO o limite de ingestão de sódio em até 1,5 g/dia, ou de sal, em até 3,75 g/dia, quando houver hipertensão arterial.

Classe IIaNível B
  • Ao serem feitas recomendações dietoterápicas para pacientes com DRD, deve-se levar em consideração que, em sua maioria, existe hipertensão associada. Assim, limitar a ingestão de sal deve ser um objetivo a ser atingido. 
  • A diminuição de sal na dieta potencializa o efeito anti-hipertensivo dos fármacos.128 Além disso, o efeito renal e cardiovascular dos BRAs são potencializados quando associados à restrição da ingestão de sal.129
  • A restrição de sal deve estar incluída em um padrão de dieta do tipo DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), isto é, com elevado consumo de frutas, vegetais e produtos lácteos magros. Em pacientes com DM2, esse padrão de dieta está associado a menores valores de pressão arterial. Essa dieta, entretanto, não é recomendada para pacientes em diálise.130

Quadro 2. Resumo das recomendações.

RECOMENDAÇÕES CLASSE NÍVEL
R1 – É RECOMENDADO que o primeiro rastreamento da DRD seja feito logo após o diagnóstico de DM2 e após cinco anos do diagnóstico em pessoas com DM1, a partir de 11 anos de idade. I B
R2 – É RECOMENDADO o rastreamento anual por meio da dosagem de albumina urinária ou relação albumina/creatinina em amostra de urina, junto com o cálculo da TFG estimada pela CKD-EPI a partir da creatinina sérica. I B
R3 – É RECOMENDADO que todo teste anormal da relação albumina/creatinina (acima de 30 mg/g) ou concentração de albumina (acima de 30 mg/L) seja confirmado em duas de três amostras, coletadas com intervalo de três meses a seis meses por causa da variabilidade diária. I B
R4 – O tratamento intensivo da hiperglicemia em indivíduos com DM1 ou DM2 É RECOMENDADO para prevenção de DRD. I A
R5 – O controle intensivo da glicemia É RECOMENDADO em indivíduos com DM para reduzir a albuminúria. . I B
R6 – No tratamento de pessoas com DM2 e DRD com TFG 30-60 mL/min/1,73 m2 ou com albuminúria > 200 mg/g, É RECOMENDADO o uso de inibidores do SGLT2 para reduzir a progressão para doença renal terminal e morte. I A
R7 – No paciente DM2 e DRD com TFG >30 mL/min/1,73 m2 DEVE SER CONSIDERADA a combinação de inibidores do SGLT2 com outro antidiabético, preferentemente a metformina, para otimização do controle glicêmico e potencial redução do risco cardiovascular, considerando as limitações determinadas pela filtração glomerular. IIa B
R8 – Em pacientes DM2 com DRD e TFG >30 mL/min/1,73 m2, o uso de agonistas do receptor do GLP-1 (GLP1-RA) DEVE SER CONSIDERADO para redução da albuminúria. IIa B
R9 – Em indivíduos com DM2 e DRD com TFGe <30 mL/min/1,73m2, com HbA1c acima da meta, DEVE SER CONSIDERADO prioritariamente o tratamento com insulina para melhorar o controle glicêmico. IIa B
R10 – Em pacientes com DM2 e DRD com TFG 15-30 mL/min/1,73m2, e HbA1c acima da meta, os inibidores da DPP-4, algumas sulfonilureias (glipizida e gliclazida) e os GLP-1 RA PODEM SER CONSIDERADOS para melhora do controle glicêmico. IIb B
R11 – Em indivíduos com DM2 em diálise e HbA1c acima da meta É RECOMENDADO prioritariamente o uso de insulina. I B
R12 – Em pacientes DM em diálise, É RECOMENDADA a utilização de esquemas de insulina baseados no horário da hemodiálise e nos níveis de glicemia pré e pós-diálise, sendo necessária a redução de pelo menos 25% da dose de insulina rápida ou ultrarrápida aplicada logo antes da refeição anterior à diálise I B
R13 – É RECOMENDADO tratamento intensivo da hipertensão arterial sistêmica, em razão dos benefícios cardiovasculares e da evolução da DRD. I A
R14 – A meta de pressão arterial <130 mmHg x 80 mmHg É RECOMENDADA para pacientes com DRD que possam atingir essa meta sem efeitos colaterais. I A
R15 – Meta de pressão arterial <130 mmHg x 80 mmHg É RECOMENDADA para pacientes adultos com DM e risco aumentado de acidente vascular encefálico. I B
R16 – É RECOMENDADO o uso de inibidores da enzima conversora (IECA) ou bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) para pacientes que apresentem albuminúria elevada, com o objetivo de reduzir a progressão da doença renal, independentemente dos níveis da pressão arterial. I A
R17 – O uso combinado de iECA e BRA NÃO É RECOMENDADO, pelo maior risco de hipercalemia, piora da função renal, hipotensão postural e síncope. III A
R18 – O uso de antagonistas do receptor mineralocorticoide DEVE SER CONSIDERADO para proteção renal, em associação com os IECAs ou BRAs. IIa B
R19 – Em pacientes com DRD e TFG <60 mL/min/1,73 m2 (não dialítica) e pacientes pós-transplante renal, É RECOMENDADO o uso de estatinas de alta potência com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares. I A
R20 – Em pacientes com DRD em diálise, sem doença arterial clínica, NÃO ESTÁ RECOMENDADO INICIAR o uso de estatinas. No entanto, nos pacientes que já usavam estatina antes do início da diálise, esta deve ser mantida. III A
R21 – Em pacientes em hemodiálise e LDL-c acima de 145 mg/dL e/ou com doença coronariana estabelecida, o início de estatina PODE SER CONSIDERADO. IIb B
R22 – Em pacientes com DRD grave, em fase pré-diálise, É RECOMENDADA a restrição de proteínas da dieta em 0,8 g/kg de peso ideal/dia. I A
R23 – DEVE SER CONSIDERADO o limite de ingestão de sódio em até 1,5 g/dia (ou de sal em até 3,75 g/dia), quando houver hipertensão arterial. IIa B

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